Lyophilisationszyklus-Optimierung

Die Entwicklung von Gefriertrocknungsprozessen und die Lyophilisationszyklus-Optimierung kann ein arbeitsintensiver und umständlicher Prozess sein, da mehrere begrenzende Faktoren vorhanden sind und die unterschiedlichen Prozessschritte individuelle Anforderungen haben, die berücksichtigt werden müssen. Die Messung der Produkttemperatur in Echtzeit mittels des Tempris-Systems bietet vielfältige Möglichkeiten für die Optimierung aller Gefriertrocknungsprozessschritte in Gefriertrocknern aller Größen. Ein Gefriertrocknungsprozess ist durch die kritischen Produktparametern und den Leistungsgrenzen der technischen Ausstattung limitiert. Um einen optimierten Prozess zu entwickeln müssen beide Aspekte berücksichtigt werden. Zudem ändern sich innerhalb der verschiedenen Schritte des Gefriertrocknungsprozesses die kritischen Punkte, die beachtet werden müssen. Die Auswahl der Formulierung erfolgt meist nicht nur auf Grundlage des stabilisierenden Effekts, sondern auch auf Basis der kritischen Formulierungstemperatur während der Gefriertrocknung. Temperaturverläufe eines beispielhaften Gefriertrocknungsprozesses mit den drei Phasen Einfrieren / Annealing, Primärtrocknung und Sekundärtrocknung sind unten dargestellt.

Einfrieren

Die Bedeutung des Einfriervorgangs für einen erfolgreichen Gefriertrocknungsprozess wird oft unterschätzt. Ein kritischer Aspekt ist die vollständige Erstarrung der Formulierung am Ende des Einfrierschrittes, was typischerweise durch Absenken der Produkttemperatur unter die kritische Formulierungstemperatur, meist auf -40°C oder niedriger, erreicht wird. Falls die Produkttemperatur am Ende des Einfriervorgangs beim Beginn der Vakuumphase zu hoch liegt kann das Produkt geschädigt werden. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die Sicherstellung der vollständigen Kristallisation der kristallisierbaren Formulierungsanteile, wie zum Beispiel bei Füllstoffen wie Mannitol oder Glycin. Dies kann durch einen Annealing-Schritt im Anschluss an das initiale Einfrieren verbessert werden, während dem die Temperatur für mehrere Stunden erhöht wird. Die Tempris-Technologie verschafft Ihnen Einblick in die Einfriereigenschaften der Formulierung, wie die Nukleationstemperatur und das Einfrierprofil, in Gefriertrocknern verschiedener Größen. Diese Erkenntnisse helfen bei der Definition des Einfriervorgangs. Durch eine ausreichende Reduzierung der Produkttemperatur kann auch sichergestellt werden, dass das Produkt am Ende des Einfrierens vollständig erstarrt ist. Zudem können durch den Einsatz von mehreren Tempris-Sensoren an hot Spots und cold Spots Einfriergradienten innerhalb der Charge untersucht werden.

Primärtrocknung

Praktisch alle Formulierungen die lyophilisiert werden weisen eine formulierungsabhängige individuelle Obergrenze für die Produkttemperatur während der Primärtrocknung auf: die kritische Formulierungstemperatur. Für einfache kristalline Einkomponentensysteme ist dies die eutektische Temperatur (das heißt jene Temperatur, bei der die Formulierung beginnt, innerhalb der gefrorenen Struktur flüssige Bereiche zu bilden). Eine Produkttemperatur während der Primärtrocknung, die diese Grenze überschreitet, hat schwere Schäden an der Produktmorphologie zur Folge. Für teilweise oder vollständig amorphe Formulierungen hängt die kritische Formulierungstemperatur üblicherweise nicht mit dem Schmelzen von Eis zusammen, sondern mit Strukturverlust der Cakematrix vor allem in der Nähe der Sublimationsfront. Die kritische Formulierungstemperatur kann mithilfe von Gefriertrocknungsmikroskopie (optische Ermittlung der „Kollapstemperatur“ Tc) oder Differential Scanning Calorimetry (thermische Messung der „Glasübergangstemperatur der maximal gefrierkonzentrierten Lösung“ Tg‘) bestimmt werden. Für die große Mehrheit pharmazeutischer Formulierungen muss die Produkttemperatur während der Primärtrocknung (das heißt bis jegliches Eis entfernt wurde) unterhalb der kritischen Formulierungstemperatur gehalten werden. Tempris-Sensoren können während der gesamten Prozessentwicklung eingesetzt werden um sicherzustellen, dass der Primärtrocknungsprozess so gestaltet ist, dass die Produkttemperatur innerhalb des akzeptablen Bereichs liegt. Die Produkttemperatur kann auch erhöht und damit die Trocknungszeit verkürzt werden, falls die Produkttemperatur weit genug unter der kritischen Formulierungstemperatur liegt. Da die Tempris-Technologie in Gefriertrocknern aller Größen und mit hoher Flexibilität bezüglich Beladung und Positionierung anwendbar ist, können Temperaturprofile in Worst-Case-Positionen für die Lyophilisationszyklus-Optimierung herangezogen werden. Zudem bieten die Daten der Tempris-Sensoren Informationen bezüglich des Endpunktes der Primärtrocknung, wodurch die Primärtrocknungszeit angepasst und überlange Sicherheits-Halteschritte vermieden werden können.

Sekundärtrocknung

Die Optimierung der Sekundärtrocknung konzentriert sich hauptsächlich auf die Festlegung einer passenden Temperatur und Haltezeit, um innerhalb der Charge einen gleichmäßigen Ziel-Feuchtegehalt zu erreichen. In vielen Fällen ist, was die Produktstabilität betrifft, der optimale Restfeuchtegehalt „so niedrig wie möglich“. Einige Formulierungen zeigen jedoch bei einem mittleren Restfeuchtegehalt von beispielsweise 2-3% eine verbesserte Stabilität. Mit der Tempris-Technologie messen Sie in Echtzeit das exakte Produkttemperaturprofil in verschiedenen Produktvials. Dadurch wird die Optimierung der Sekundärtrocknungsbedingungen erheblich erleichtert und der direkte Vergleich verschiedener Prozessentwicklungsläufe ermöglicht.

Literatur