Entdecken Sie die LyoCLC® und bestimmen Sie den Endpunkt der Primärtrocknung in Ihrem Lyo-Prozess

Tempris LyoCLC® – Prediction of the Endpoint of Primary Drying

Optimierung und Beschleunigung von Gefriertrocknungsprozessen mit Tempris

Die Lyophilisation ist aus der Herstellung vieler pharmazeutischer Produkte nicht mehr wegzudenken. Sie bietet zahlreiche Vorteile: hohe Produktstabilität, verlängerte Haltbarkeit und bessere Lagerfähigkeit. Gleichzeitig ist das Verfahren jedoch sensibel, kostenintensiv und stellt hohe Anforderungen an die Prozessgestaltung, z.B. die Vorhersage des Endpunktes der Primärtrocknung.

Dieser Endpunkt ist ein zentraler Faktor in der Gefriertrocknung – er beeinflusst maßgeblich Produktqualität, Zyklusdauer und die regulatorische Akzeptanz. In der Praxis konnte dieser kritische Zeitpunkt bislang meist nur geschätzt werden. Die Folge: Unsicherheiten, verlängerte Trocknungszeiten und großzügige Sicherheitsmargen.

Mit LyoCLC® ist es Tempris gelungen, den Endpunkt der Primärtrocknung wissenschaftlich fundiert vorherzusagen – bei gleichbleibender Qualität und verbesserter Wirtschaftlichkeit.

Was ist LyoCLC® und wie ermöglicht es die Vorhersage des Endpunkts der Primärtrocknung in der pharmazeutischen Gefriertrockung?

LyoCLC®, kurz für “Closed Loop Control“, ist eine innovative, wissenschaftlich fundierte Methode zur objektiven Vorhersage des Endpunkts der Primärtrocknung. Nach einer gezielten Temperaturerhöhung wird das Produkt-Temperaturprofil analysiert, logarithmisch transformiert und mittels linearer Regression ausgewertet. Basierend auf dieser Analyse ermöglicht LyoCLC® eine reproduzierbare, automatisierte Vorhersage des Endpunkts der Primärtrocknung. Die Eignung, Genauigkeit und Anwendungsbereich der Methode müssen für das jeweilige Produkt, Fläschchen, Verfahren und Anlagenumfeld bestätigt werden.

Vorteile der LyoCLC®-Methode für die Gefriertrocknung

  • Reproduzierbar
  • Validierbar
  • Für den vorgesehenen Verwendungszweck im jeweiligen Produkt-, Vial-, Prozess- und Anlagenkontext qualifizierbar

LyoCLC® unterstützt datenbasierte Entscheidungen und kann den experimentellen Suchraum eingrenzen. Nach erfolgreicher Validierung für den vorgesehenen Verwendungszweck können nachfolgende Bestätigungsläufe gezielter geplant und ihr Umfang risikobasiert reduziert werden. Damit schafft LyoCLC® eine Grundlage für eine effizientere und nachvollziehbare Prozessbewertung.

Wie funktioniert LyoCLC® in der Lyophilisation?

In Kombination mit den Tempris-Sensoren nutzt die LyoCLC® Software Echtzeitdaten und maschinelles Lernen für die präzise Vorhersage des Endpunktes der Primärtrocknung. Der Gefriertrocknungsprozess wird dadurch nicht mehr als statischer Ablauf verstanden, sondern als dynamischer, interaktiver Prozess – mit der Möglichkeit, in Echtzeit gezielt einzugreifen.

KI-gestützte Prozesssteuerung und Vorhersage des Endpunkts der Primärtrocknung

Ein Beispiel aus der Praxis:

Während der Primärtrocknung analysiert LyoCLC® die an den instrumentierten Vial-Positionen gemessenen Produkttemperaturverläufe. Auf dieser Grundlage unterstützt die Software positionsbezogene, modellbasierte Bewertungen von Kᵥ und Rₚ. Eine Übertragung der Ergebnisse auf nicht instrumentierte Vial-Positionen erfolgt ausschließlich innerhalb eines für den vorgesehenen Verwendungszweck qualifizierten Modells und dokumentierten Gültigkeitsbereichs.

Im Unterschied zur konventionellen gravimetrischen Kᵥ-Charakterisierung liefert die Tempris-Technologie kontinuierliche, positionsbezogene Produkttemperaturdaten unter den tatsächlichen Prozessbedingungen. Beide Ansätze können sich ergänzen. Eine höhere Genauigkeit gegenüber einer Referenzmethode ist für den jeweiligen Anwendungsfall experimentell nachzuweisen.

Auf Basis der ausgewerteten Daten kann LyoCLC® Empfehlungen für die weitere Prozessbewertung ableiten. Änderungen an Stellflächentemperatur, Kammerdruck oder Prozesszeit werden durch den Anwender fachlich geprüft und innerhalb der validierten Kontrollstrategie freigegeben.

So entsteht volle Transparenz über den tatsächlichen Wärmeeintrag und eine belastbare Grundlage für:

  • Optimierte Prozessentwicklung
  • Realistische Design Spaces
  • Verbesserte Prozesskontrolle
  • Reduzierter experimenteller Suchraum und gezielt geplante Bestätigungsläufe

Warum sind LyoCLC® und die Vorhersage des Endpunkts der primären Trocknung für die Arzneimittelzulassung von Vorteil?

Die Regulierungsbehörde FDA beanstandet regelmäßig, dass in über der Hälfte aller Zulassungsdossiers der Endpunkt der Primärtrocknung nicht oder nur unzureichend dokumentiert wird. (Lesen Sie mehr in dem Report “A Regulatory Perspective on Manufacturing Processes Pertaining to Lyophilized Injectable Products” by Steve Y. Rhieu, David D. Anderson, and Kumar Janoria).

LyoCLC® schafft hier Abhilfe:

Die Methode zur Vorhersage des Endpunktes der Primärtrocknung ist objektiv, wissenschaftlich validierbar und vollständig nachvollziehbar. In Kombination mit den Tempris-Sensoren liefert das System lückenlose Echtzeitdaten, die sich problemlos dokumentieren und für regulatorische Einreichungen und Audits verwenden lassen.

So trägt LyoCLC® nicht nur zur Effizienz und Qualität in der Produktion bei – sondern auch zur Sicherheit und Nachvollziehbarkeit im Zulassungsprozess.

So funktionieren Tempris und LyoCLC®

Sensorpositionierung

Für die präzise Aufzeichnung der Produkttemperatur werden kabellose, batterielose RF-Sensoren vorbereitet, die in gefüllte Ampullen (Messampulle) eingesetzt werden können. Sie werden manuell mit einer Pinzette oder automatisch von einem Roboter (GMP- und Annex 1-konform) in die Ampulle eingesetzt. Der Sensor wird so im Produkt positioniert, dass eine reproduzierbare und genaue Messung der Kerntemperatur gewährleistet ist.

Abbildung 1: Sensor im Vial

Platzierung des Sensors mit einer Pinzette

Abbildung 2: Manuelle Einbringung des Sensors mit einer Pinzette

Roboterplatzierung von Sensoren

Abbildung 3: Automatische Sensoreinführung durch Roboter

Datenerfassung

Die Bestimmung der Messpositionen im Lyo ist für die Prozessoptimierung von entscheidender Bedeutung. Stichwort: Varianz. Daher ist es notwendig, die kritischen Positionen (sogenannte Hot & Cold Spots = HCS) in einem dynamischen Trocknungsprozess zu kennen. Sie werden während des Zyklus in Echtzeit aufgezeichnet und an die Analysesoftware übertragen, sodass die ersten Analyseergebnisse bereits während des Zyklus verfügbar sind und bei Bedarf eingegriffen werden kann. Die Bestimmung der HCS wird mit den RF-Sensoren erfasst und mit der Analysesoftware ausgewertet. Da sich die Parameter jedes Gefriertrocknungssystems unterscheiden, muss diese Arbeit sorgfältig durchgeführt werden. Selbst identische Gefriertrocknungssysteme können sich in ihrem Verhalten und damit in ihrer Leistung unterscheiden.Stichwort: CPPs

Abbildung 1: Screenshot der TLM-3D-Software mit dem digitalen Zwilling

Analysen mit LyoCLC®

Die TLM-3D-Software visualisiert die Produkttemperatur (TP) an den kritischen Positionen (HCS) und kann diese als Histogramm in Varianzgruppen unter Verwendung sogenannter Bins der LyoCLC®-Software darstellen.
Mit dem LyoCLC® wird die Varianz erfasst und der Designraum unter Berücksichtigung der Systemkapazität und der Produkteigenschaften in Echtzeit softwaregestützt korrekt bestimmt (nicht simuliert). Durch den neuen Algorithmus zur Bestimmung der Kontroll-Stellflächentemperatur kann die Kontroll-Stellflächentemperatur unter jedem einzelnen Vial separat beim ersten Eintritt in die exponentielle Phase am Ende der Primärtrocknung bestimmt werden.
Bisher war es üblich, die Produkt- und Stellflächentemperatur als Ergebnis der Simulation des Designraums (ermittelt mit der Claudius-Clapeyron-Gleichung) zu betrachten. Mit LyoCLC® ist es möglich, die Temperaturen als Eingabewerte in die Simulation einzubeziehen und sofort die einzelnen Kv-Werte oder Rp-Widerstandswerte (Widerstand der bereits getrockneten Teile im Fläschchen gegen den Dampf aus der Sublimation) zu bestimmen.

Abbildung 1: Screenshot der LyoCLC®-Software

Prozesssteuerung

Durch die Bestimmung der wichtigsten Statusparameter, wie z. B. der Restfeuchte des Gefriertrocknungslaufs, können die Regelparameter in Echtzeit als Teil einer Regelung mit Rückführung berechnet werden, anstatt wie bisher statisch definiert zu werden. Um eine robuste Regelung zu gewährleisten, werden die abgeleiteten statistischen Parameter verwendet, um die Regelparameter mit guter statistischer Sicherheit durch statistische Hypothesentests zu berechnen. Das bedeutet, dass auch die Vials, die nicht mit einem Temperatursensor ausgestattet sind, mit hoher Sicherheit berücksichtigt werden. Dies garantiert dynamisch ein optimales Trocknungsergebnis für alle Vials bei wirtschaftlichem Einsatz des Gefriertrocknungssystems.

Fester Prozess vs. variabler Prozess

Abbildung 1: Festgelegter Prozess vs. variabler Prozess (Quelle: FDA)

LyoCLC® – Vorhersage des Endpunkts der Primärtrocknung

Die Primärtrocknung ist eine kritische Phase des Gefriertrocknungsprozesses, in der gefrorenes Wasser durch Sublimation entfernt wird. Die Tempris-Technologie ermöglicht die Echtzeit-Überwachung der Produkttemperatur. Der Einsatz von künstlicher Intelligenz in Verbindung mit maschinellem Lernen (KI/ML) generiert robuste Prozessdaten in Echtzeit, wobei sowohl kritische Produkteigenschaften als auch die Reduzierung ineffizienter Prozesszyklen berücksichtigt werden.

In diesem Zusammenhang kann die lineare Regression zur Vorhersage des Endpunkts der Primärtrocknung verwendet werden, indem die Produkttemperatur als relevanter Prozessparameter im Laufe der Zeit modelliert wird. Dies bietet eine solide Grundlage für die Entscheidungsfindung, die ansonsten zeitaufwändige und kostspielige Validierungschargen für komplexe Simulationen erfordern würde.

Im Folgenden wird der Algorithmus beschrieben:

Lineare Regression
1

Nach einem Temperaturanstieg gegen Ende der Primärtrocknung beginnt der exponentielle Teil der Primärtrocknung. Diese Phase ist entscheidend, da sie Informationen über das Vorhandensein von Eis (und damit über den Fortschritt der Trocknung) liefert. Ziel: den Beginn dieser Phase genau zu bestimmen.

2

Die gemessene Temperaturkurve wird mathematisch transformiert, um ihr eine lineare Form zu geben.
Formel:

Tlin=ln⁡(−T+Tbase)

T ist die Temperatur und Tbase ist ein geschätzter Wert für die Basistemperatur am Ende der exponentiellen Phase. Durch diese Umwandlung kann die exponentielle Kurve in eine gerade Linie umgewandelt werden – eine Voraussetzung für die lineare Regression.

3

Die transformierte Datenreihe wird nun mithilfe der linearen Regression analysiert. Ziel ist es, eine Gerade zu finden, die am besten zu den transformierten Daten passt.

4

Hier wird die Qualität der Passform anhand des Korrelationskoeffizienten (r-Wert) bewertet. Ein r-Wert nahe ±1 zeigt eine sehr gute lineare Korrelation an – was bedeutet, dass Tbase in diesem Experiment gut gewählt wurde.

5

Der Algorithmus testet nun verschiedene Tbase-Werte, um die beste Passung (höchster r-Wert) zu finden. Ziel ist es, die optimale Tbase zu ermitteln, die die exponentielle Phase am besten in eine lineare Form umwandelt – und somit den Endpunkt der Primärtrocknung korrekt markiert.

Schlussfolgerung: Der Algorithmus kann auf unterschiedliche Gefriertrockner, Formulierungen, Vialgrößen und Füllvolumina angewendet werden. Seine Eignung, Genauigkeit und sein Gültigkeitsbereich müssen jedoch für den jeweiligen Anwendungsfall anhand geeigneter Referenzdaten bestätigt werden.

Der Nutzen von LyoCLC®

Qualität & Compliance

  • Stabilere Prozesse mit geringerer Abweichungswahrscheinlichkeit
  • Validierbare Echtzeitdaten für regulatorische Einreichungen (z. B. FDA, EMA)
  • Höhere Produktqualität und verlängerte Haltbarkeit

Versorgungssicherheit & Flexibilität

  • Schnellere Reaktion auf Nachfrageveränderungen
  • Höhere Produktionssicherheit – auch bei komplexen Produkten
  • Nachvollziehbare Endpunktbewertung im jeweils qualifizierten Produkt-, Vial- und Prozesskontext

Schneller zur Markteinführung

  • Kürzere Entwicklungszyklen durch automatisierte Endpunktbestimmung
  • Gezielter geplante Bestätigungsläufe und eine besser vorbereitete Zulassungsdokumentation
  • Wettbewerbsvorteil durch frühzeitigen Markteintritt und optimale Patentausnutzung

Effizienz & Kosteneinsparung

  • Reduzierter Energie- und Materialeinsatz
  • Höhere Auslastung bestehender Anlagen
  • Geringerer Ressourcenbedarf dank reproduzierbarer Prozesse

Fazit: Eine optimierte Gefriertrocknung verbessert die Qualität, erhöht die Effizienz, senkt die Kosten, beschleunigt die Genehmigungsverfahren und sorgt für eine schnellere Kapitalrendite (ROI).

Optimierte Gefriertrocknung: Laden Sie jetzt die wissenschaftliche Studie herunter!

Wie können Produktqualität und Prozesseffizienz bei der Gefriertrocknung deutlich verbessert werden? Antworten darauf liefert die wissenschaftliche Arbeit von Johanna Herzog, Anton Mangold, Oliver Bartels und Henning Gieseler, die an der FAU Erlangen-Nürnberg veröffentlicht wurde: „Verbesserte Produktqualität bei der Gefriertrocknung durch Anwendung von Live-Statistik und Closed-Loop-Steuerung“. Diese Arbeit wurde auf der 5. Europäischen Konferenz für Pharmazie und Biopharmazie in Porto vorgestellt und zeigt, wie innovative Technologien wie die Tempris-Technologie und der geschlossene Regelkreis die Gefriertrocknung revolutionieren.

Verbesserte Produktqualität bei der Gefriertrocknung durch Anwendung von Echtzeitstatistiken und Closed-Loop Control

Abstrakt

In diesem Artikel wird der neu entwickelte geschlossene Closed-Loop-Algorithmus zur Prozessoptimierung bei der Gefriertrocknung vorgestellt. In der Studie wird untersucht, ob mit Sensoren ausgestattete Vials das gleiche Trocknungsverhalten aufweisen wie nicht ausgestattete Vials. Um dies zu validieren, wurde die Restfeuchte mittels Karl-Fischer-Titration bestimmt und eine statistische Analyse (ANOVA-Test) durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass Sensormessungen eine zuverlässige Prozessüberwachung ermöglichen, ohne die Produktqualität zu beeinträchtigen. Die Umsetzung dieses Ansatzes kann die Trocknungszeit verkürzen und die Reproduzierbarkeit des Prozesses verbessern.

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